Akcja filmu Kryptonim U.N.C.L.E. rozgrywa się w latach 60. XX wieku, w kulminacyjnym okresie zimnej wojny. Skupia się na postaciach agenta CIA Napoleona Solo oraz agenta KGB Illyi Kuryakina.  Agenci, zmuszeni odłożyć na bok wzajemne animozje, łączą siły, aby powstrzymać tajemniczą międzynarodową organizację przestępczą, której celem jest zburzenie równowagi sił poprzez rozprzestrzenianie broni i technologii nuklearnej.  Jedyny trop, do jakiego udało im się dotrzeć, to córka zaginionego niemieckiego profesora, który jako jedyny jest w stanie przeniknąć do organizacji przestępczej. Agenci muszą ścigać się z czasem, aby go odnaleźć i zapobiec ogólnoświatowej katastrofie.